近年來隨著對肺纖維化發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的逐漸深入，出現(xiàn)了一些新的治療方法，本文擬按照肺纖維化發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，就該病治療的新進(jìn)展加以綜述。

　　1氧代謝活性產(chǎn)物及炎癥介質(zhì)

　　1.1　抗氧化劑　正常人體肺組織存在著氧化／抗氧化的平衡，肺泡上皮貼壁粘液含有維生素 c（ vitC）、谷胱甘肽（ gSH）、銅藍(lán)蛋白、超氧化物歧化酶（ sOD）、過氧化氫酶等抗氧化物質(zhì)，可對抗吸入的或炎癥細(xì)胞釋放的氧活性物質(zhì)。纖維化性肺泡炎時(shí)，氧代謝活性產(chǎn)物的產(chǎn)生大量增加，使氧化／抗氧化物質(zhì)失衡，造成肺組織的氧化損傷，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生，故此，給予抗氧化治療，對控制肺纖維化的發(fā)生具有一定作用。近10年來，一些抗氧化劑對肺纖維化的治療作用已在動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了觀察［1，2］。 sOD、過氧化氫酶、 n－乙酰半胱氨酸及維生素 e等在動物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)可減輕博萊霉素或石棉粉塵誘發(fā)的肺組織損傷，在臨床試驗(yàn)中， gSH霧化吸入，可暫時(shí)提高病人肺組織的 gSH含量，對改善氧化／抗氧化失衡狀態(tài)有一定作用［3］。 n－乙酰半胱氨酸進(jìn)入體內(nèi)后脫�；�成為半胱氨酸，可以作為 gSH合成的前體，是一種較理想的抗氧化劑，但口服后，肺內(nèi) gSH升高不明顯［1］，其作用有待于進(jìn)一步研究。

　　1.2　花生四烯酸代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)　花生四烯酸環(huán)加氧酶代謝產(chǎn)物前列腺素 e2（ pGE2）可減少細(xì)胞因子的釋放，抑制細(xì)胞因子刺激的膠原的合成，脂加氧酶代謝產(chǎn)物白三烯則具有相反作用，可加重肺臟炎癥損傷，促進(jìn)纖維化的發(fā)生。因此，減少白三烯的合成或?qū)�抗其作用，增�?pGE2的量，對控制肺纖維化的發(fā)展有一定作用。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，脂加氧酶抑制劑及白三烯拮抗劑均有一定的抗纖維化作用［4］。 pGE2治療纖維化的作用，也在鼠肝纖維化實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)［5］。但其在肺纖維化中的作用尚有待于實(shí)驗(yàn)研究和觀察。

　　1.3　抗蛋白酶　炎癥細(xì)胞釋放的蛋白酶除了直接損傷肺組織細(xì)胞外，還可產(chǎn)生活性蛋白片段，干擾細(xì)胞—細(xì)胞間、細(xì)胞—基質(zhì)間或基質(zhì)—基質(zhì)間的相互作用，刺激間質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化。因此，人們在這方面做了不少研究。在動物實(shí)驗(yàn)中，蛋白酶抑制劑可有效地減輕博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化［6］。但是，一些蛋白酶也有抑制細(xì)胞因子活化的有利的一方面，所以對該類制劑的副作用也應(yīng)重視。

　　2細(xì)胞因子

　　細(xì)胞因子在肺纖維化中的作用是目前研究的熱點(diǎn)。大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，肺纖維化發(fā)病過程中，促進(jìn)炎癥及／或促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖的細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，包括 tNF（腫瘤壞死因子）、 iL－1、 tGFβ（轉(zhuǎn)化生長因子β）、 pDGF（血小板衍生生長因子）、 mCP－1（單核細(xì)胞趨化肽1）、 iL－8、 iL－6、 iGF－1（胰島素樣生長因子1）等，它們之間及其與炎癥細(xì)胞、肺臟組織細(xì)胞之間可以相互作用、相互誘生，發(fā)生一系列復(fù)雜的反應(yīng)，加重肺組織炎癥或免疫損傷，刺激纖維母細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和沉積。所以對抗這些細(xì)胞因子的作用，為肺纖維化的治療開辟了一條新的途徑。另一方面，少數(shù)細(xì)胞因子（如 iNFγ）被認(rèn)為是纖維化的負(fù)調(diào)節(jié)因子，故增加這些細(xì)胞因子的量亦可能對控制肺纖維化有一定作用。

　　2.1　細(xì)胞因子抗體　運(yùn)用細(xì)胞因子抗體治療肺纖維化已在動物實(shí)驗(yàn)上獲得了成功， giri等［7］的研究證明， tNF抗體和 tGFβ抗體均可有效地減輕博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化。這種對某種特定致纖維化細(xì)胞因子的單克隆抗體對人體安全可靠，將是一種很有前途的治療方法。國外 tNFa的單克隆抗體已經(jīng)上市，并已用于臨床試驗(yàn)，這使阻斷 tNF生物學(xué)活性的治療不久將成為現(xiàn)實(shí)。但是由于一些細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)及結(jié)合位點(diǎn)的多樣性，使用單克隆抗體阻斷它們的作用目前還有很多困難。

　　2.2　細(xì)胞因子受體拮抗劑和結(jié)合蛋白　動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)， iL－1受體拮抗劑（ iL－1ra）可明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發(fā)的肺纖維化［8］，使受體拮抗劑成為對抗細(xì)胞因子作用的又一途徑。國外重組的 iL－1ra已用于一些炎癥性疾病的臨床治療試驗(yàn)，但結(jié)果尚不令人滿意。另外，最近發(fā)現(xiàn)肺纖維化時(shí)，內(nèi)皮素的表達(dá)增加，內(nèi)皮素受體拮抗劑可減輕博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化［9］。體內(nèi)存在的內(nèi)源性 sTNFar（可溶性 tNFa受體）可與細(xì)胞上的受體競爭結(jié)合 tNFa，從而抑制它的生物學(xué)活性，動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，重組的 sTNFr可以減輕博萊霉素或二氧化硅誘發(fā)的肺纖維化［10］。另外，體內(nèi)一些內(nèi)源性物質(zhì)（如α2－巨球蛋白）可以與 tGFβ結(jié)合，從而對 tGFβ進(jìn)行內(nèi)源性負(fù)調(diào)節(jié)作用，這些物質(zhì)潛在的臨床意義需要更多的觀察和研究。

　　2.3　抗纖維化的細(xì)胞因子　抗纖維化細(xì)胞因子 iFNγ對肺纖維化的治療作用已在實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)， iFNγ誘導(dǎo)劑 polyIC和 bropirimine等可明顯減輕博萊霉素誘發(fā)的鼠肺膠原的聚集［11］，直接應(yīng)用 iFNγ也顯示出一定的抗纖維化作用［12］。另外， tGFβ似乎具有內(nèi)源性下調(diào)炎癥反應(yīng)的能力，但是由于這種細(xì)胞因子廣泛的生物學(xué)活性，使其應(yīng)用受到限制。

　　2.4　基因治療及其它　運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)，抑制細(xì)胞因子的基因表達(dá)，從而可達(dá)到防治纖維化的目的。在 mRNA水平用反義核酸探針抑制細(xì)胞因子的表達(dá)，這在體外實(shí)驗(yàn)中已獲得成功。另一方面，阻斷促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信息的傳導(dǎo)也可阻斷細(xì)胞因子的作用。動物實(shí)驗(yàn)已顯示鈣離子通道拮抗劑具有一定的抗纖維化作用。隨著與細(xì)胞因子相關(guān)的信息傳導(dǎo)機(jī)制認(rèn)識的深入，一些新的藥物將有可能用于肺纖維化的治療。但是由于相似的細(xì)胞信息傳導(dǎo)機(jī)制的存在，使這種治療多為非特異性，所以這些試劑似乎不可能成為主要的治療藥物。

　　3炎癥和組織損

　　傷炎癥和組織損傷是肺纖維化發(fā)生的基礎(chǔ)，也是傳統(tǒng)的腎上腺皮質(zhì)激素和抗炎治療的基礎(chǔ)。新的抗炎方法即抑制細(xì)胞粘附、減少炎癥細(xì)胞向肺組織的聚集，從而達(dá)到防治肺纖維化之目的。這種方法對肺纖維化的治療作用已在動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。抗 cD－11抗體可明顯減輕博萊霉素或二氧化硅誘發(fā)的小鼠肺泡炎癥，抑制鼠肺膠原的沉積［13］。隨著單克隆抗體在臨床應(yīng)用的增加，抗粘附分子抗體將為肺纖維化的治療提供一種新手段。

　　4免疫反應(yīng)

　　免疫反應(yīng)也是許多種肺纖維化疾病的重要發(fā)病機(jī)制，尤其是對于自身免疫性疾病和一些過敏性疾病引起的肺纖維化。早期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和其它免疫抑制劑治療在這類疾病中往往可獲得較理想的效果。但是這些藥物往往具有明顯的毒副作用，所以選用高效低毒的免疫抑制劑將是未來治療肺纖維化的一個(gè)重要策略。目前用環(huán)孢菌素 a在動物和臨床研究中都獲得了較理想的治療效果，其確切臨床價(jià)值尚需要進(jìn)一步觀察。隨著當(dāng)今免疫學(xué)的迅速發(fā)展，通過一些制劑抑制某個(gè) t細(xì)胞亞群活性，使特定的抗原脫敏，或單克隆抗體的應(yīng)用，必將使特異性的免疫抑制成為可能，這些制劑當(dāng)然具有腎上腺糖皮質(zhì)激素和一般免疫抑制劑無可比擬的優(yōu)越性。

　　5細(xì)胞外基質(zhì)沉積

　　肺纖維化的最后結(jié)果表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)的大量合成和沉積，正常肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)被結(jié)締組織所取代。細(xì)胞外基質(zhì)有多種成分，肺纖維化以膠原的聚積最為顯著。因此，選擇適當(dāng)?shù)姆椒�控制膠原的合成和聚集，使肺組織進(jìn)行正常的修復(fù)，將給中、晚期肺纖維化病人帶來治療的可能。但是這種方法存在一個(gè)很難解決的問題，即怎樣特異性地阻止肺臟細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積而不影響其它臟器膠原的合成。動物模型的研究資料表明，早期的肺泡炎癥和細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生與繼發(fā)的膠原基因的過度表達(dá)存在著因果關(guān)系。因此，單單在膠原合成和沉積的環(huán)節(jié)上進(jìn)行治療，往往不能完全控制纖維化的發(fā)生、發(fā)展，還必須控制促進(jìn)膠原合成和沉積的原因。

　　5.1　脯氨酸同系物　脯氨酸同系物通過與脯氨酸競爭作用可干擾膠原的合成。通過動物實(shí)驗(yàn)，已觀察到一些脯氨酸同系物具有抗纖維化作用，但也有明顯的毒副作用［4］，這種非特異性地抑制膠原合成的副作用，使它們的應(yīng)用受到了限制。選擇一些有組織特異性的膠原合成抑制劑，減小這種毒副作用，應(yīng)是未來研究的方向。另外，通過化學(xué)加工和改變給藥途徑，也可以減小其副作用，提高療效［14］。

　　5.2　前膠原末端蛋白肽　可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)控制膠原的合成，其人工合成的同系物也具有相似的功能［15］。但是，纖維化患者血漿中這些蛋白肽片段本身已有升高，并且從纖維化組織中分離的成纖維母細(xì)胞對這種肽的負(fù)反饋調(diào)節(jié)已不太敏感，因而，這種治療的療效尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)需要說明的是，并不是所有的蛋白肽對膠原的合成都表現(xiàn)出相似的調(diào)節(jié)作用，其中一些抑制，另一些則可能起促進(jìn)作用［15］。

　　5.3　翻譯后調(diào)節(jié)　運(yùn)用一些物質(zhì)，如青霉胺、β－氨基丙腈等抑制膠原的交鏈，從而可阻止細(xì)胞外基質(zhì)的沉積［4］。另外，松解素可能通過促進(jìn)基質(zhì)膠原酶的表達(dá)，使膠原降解增加，而抑制膠原的沉積［16］。還可通過干擾膠原的分泌過程來控制細(xì)胞外膠原的沉積。盡管動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種方法有一定的抗纖維化作用，但這些試劑的明顯的毒性作用使它們的臨床應(yīng)用受到限制。

　　6其它

　　有些藥物尚無法按上述方法分類。如具有活血化瘀作用的中藥丹參、川芎嗪、通脈靈等，實(shí)驗(yàn)證實(shí)它們能明顯減輕博萊霉素誘發(fā)的鼠肺纖維化。由于它們毒副作用小，長期服用安全可靠，所以是一種很有前途的治療肺纖維化的方法。但是目前其治療機(jī)制尚不清楚，臨床資料尚不多，因此，還需要更多的研究。秋水仙素可以抑制纖維母細(xì)胞的增殖，使膠原合成減少，具有明顯的抗炎和抗纖維化作用［17］。通過分子生物學(xué)技術(shù)，轉(zhuǎn)染博萊霉素耐受基因 shble，在動物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)對博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化具有明顯的保護(hù)作用［18］。另外，還有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、�；撬岬仍趧游飳�(shí)驗(yàn)中亦表現(xiàn)出了一定的抗纖維化作用，其機(jī)制尚不清楚。肺移植可以作為肺纖維化終末階段，即蜂窩肺階段的唯一有效的治療方法［19］，但是由于適當(dāng)?shù)墓�體的缺乏和免疫排斥的副作用，使它的開展受到限制。

　　綜上所述，隨著近年來對肺纖維化發(fā)病機(jī)制研究的深入和分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，出現(xiàn)了一系列針對某一發(fā)病環(huán)節(jié)的新的治療方法，這些治療方法多具有特異性高、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，將是未來治療肺纖維化的重要手段。但是，目前這些方法多處于實(shí)驗(yàn)性階段，其確切療效和臨床價(jià)值尚有待于進(jìn)一步研究和觀察。